Kostel Svatého Kříže postavili piaristé (řeholníci zabývající se působením ve školách) v letech 1811 – 1824. Vedle kostela vybudovali gymnázium, kde se vzdělávala mládež. V roce 1869 byl vydán zákon, kterým museli předat školu státu. Do roku 1912 ještě působili v kostele, pak i ten opustili. Uvažovalo se, že se kostel zbourá. Lidé pečující o památky ho ale zachránili. Kostel pak byl nějaké roky zavřený.

V červnu roku 1937, několik měsíců před dokončením stavby v Kobylisích, byl kostel Svatého Kříže svěřen salesiánům.

Salesiánské působení znamená pracovat s mladými lidmi ve stylu Jana Boska, pomáhat jim být dobrými lidmi, a jsou-li otevřeni víře, i dobrými křesťany. Typické jsou školy, kde mohou mladí získat vzdělání, střediska volného času, kde mohou zažít radost a zábavu, navazovat hodnotné vztahy a rozvíjet své schopnosti, a farnosti, kde se prožívá společenství víry a cesty za Bohem. V salesiánských zařízeních měli vždycky určitou „přednost“ lidé, kteří si nemohou všechno zaplatit, které by jinde odmítli… a proto k svému působení obvykle salesiáni musí shánět i nějaké prostředky. Také peníze na stavbu Kobylis se sháněly z darů. Kostel Svatého Kříže měl pro seznamování pražské veřejnosti se salesiánským dílem mnohem výhodnější polohu než Kobylisy, které byly na periferii, proto salesiáni kostel přijali a působili v něm.

Jejich působení trvalo do roku 1950, kdy je vyhnali komunisté. Vrátili se sem v letech 1968 – 1973, pak jim to komunisté opět zakázali, alespoň to veřejné působení. Od roku 1990 jsou v kostele Sv. Kříže salesiáni znovu.   

V době komunismu někdy salesiáni, např. otec Jaroslav Kopecký, v tomto kostele alespoň zpovídali. Stalo se, že jedna paní, když vyšla od zpovědi u otce Jaroslava, se ptala: „Kdo to je, ten kněz, co zpovídá? Dosud mě nikdy nikdo tak nepovzbudil jako tento kněz!“ Podobnou zkušenost měli mnozí.

V kostele najdete bílou sochu dona Boska a kopii turínského plátna (plátna, ve kterém byl asi zabalený Ježíš, když ho dávali do hrobu – po levé straně uprostřed kostela).